a, 衰老过程中，肠系膜淋巴结中Ly6Chi单核细胞上活化标志物CD11b的表达会减少，年轻供体粪菌移植可逆转这一进程，另外年轻供体粪菌移植还能够减少肠系膜淋巴结中早期活化CD8+T细胞和CD103+树突状细胞数量的增加。b,c, 年轻供体粪菌移植可逆转与年龄相关的小胶质细胞胞体扩大（b），同时恢复了海马体代谢物的改变（c）。d,年轻供体粪菌移植可改善年龄相关的认知障碍
a, 衰老过程中，肠系膜淋巴结中Ly6Chi单核细胞上活化标志物CD11b的表达会减少，年轻供体粪菌移植可逆转这一进程，另外年轻供体粪菌移植还能够减少肠系膜淋巴结中早期活化CD8+T细胞和CD103+树突状细胞数量的增加。b,c, 年轻供体粪菌移植可逆转与年龄相关的小胶质细胞胞体扩大（b），同时恢复了海马体代谢物的改变（c）。d,年轻供体粪菌移植可改善年龄相关的认知障碍。
Nature Aging | Rochellys Diaz Heijtz et al. Young microbiota rejuvenates the aging brain. Nature Aging， 2021， doi：10.1038/s43587-021-00100-z.
Nature | Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians
Nature Aging | Marcus Boehme et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nature Aging， 2021， doi：10.1038/s43587-021-00093-9.
Nature Aging：调节肠道菌群可以延缓衰老，以及抗衰网Devin主编对菌群移植的看法
肠道是身体与外界接触最密集的组织之一，也是身体最大的免疫器官。人体70%的免疫力来自肠道；70%的免疫球蛋白IgA在肠道；95%以上的感染性疾病与消化道有关。
因此，也有不少学者认为肠道的健康程度与寿命息息相关。
最大的排污工厂肠道的内容物除了食物、代谢废物之外，最重要的就是微生物。健康人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物称为肠道菌群。肠道菌群按一定的比例组合，各菌间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡，可以维持肠道环境的稳定。
1、百岁老人的菌群
不久前，日本庆应义塾大学医学院和美国博德研究所的研究团队合作对 160 多名日本百岁老人以及其他年龄段人群进行了对比研究，终于发现了百岁老人长寿的秘密。
（来源：Pixabay）
他们在百岁老人体内发现了一组称为 Odoribacteraceae 的独特菌群，该菌群产生的次级胆汁酸具有非常好的抗炎和抗菌活性，仅需极少量的次级胆汁酸，就可以有效杀灭艰难梭菌和屎肠球菌等超级细菌，降低炎症水平调节免疫，与老人长寿密切相关。
相关研究成果以“Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians”为题在线发表在近期的顶级期刊Nature杂志上。
对此，本文主要作者之一、日本庆应义塾大学医学院 Kenya Honda 教授表示，“与普通人相比，百岁老人更不易患年龄相关的慢性病和炎症。在微生物专家看来，肠道微生物与人类长寿密切相关。我们的研究表明，百岁老人拥有自己专属的长寿微生物，通过产生特定的胆汁酸抵抗病原体，调节免疫系统，维持肠道健康。”
2、年轻的微生物群使衰老的大脑“重返青春” | 《自然-衰老》论文
肠道微生物群能够调控机体免疫和大脑功能，但它们在认知衰老中的作用还不清楚。Boehme等人发现，将年轻小鼠的粪便微生物群移植到老年小鼠体内减轻认知障碍，逆转海马体代谢物、外周及中枢免疫等某些方面的变化。点击“阅读全文”获取全文。
2050年，全球老龄人口（大于65岁）将增加到前所未有的水平。认知能力下降是关乎老龄人口健康和福祉的重大挑战。然而，越来越多的人意识到衰老大脑的可塑性或许是之前我们未曾预料到的。近期大量文献表明，肠道微生物——数百亿肠道共生微生物，如细菌、真菌和病毒——能够调控宿主的免疫系统、新陈代谢以及大脑健康。当机体免疫系统功能随着年龄增长下降的同时，其肠道微生物群的组成和功能也发生着巨大的变化，而又与炎症性衰老和认知能力下降有关。这些发现催生了一个有趣的新假设——调控肠道微生物群或能对抗甚至逆转衰老相关的认知行为障碍。
在近期《自然-衰老》期刊中，Boehme等人提供了第一个来自哺乳动物的实验证据，从年轻小鼠到老年小鼠的粪便微生物群移植（FMT）可以帮助恢复衰老相关的免疫和神经认知障碍（图1）。研究人员通过FMT将年轻供体小鼠（3-4个月）或年老供体小鼠（19-20个月）的肠道微生物群移植到年老受体小鼠体内，两个实验组根据供体不同分别被称为yFMT和oFMT。实验的亮点之一是研究人员采用了全方位、多层次的分析方法来评估年老受体小鼠对yFMT的反应，具体方面包括外周和大脑免疫以及更复杂的行为功能。
图1：将yFMT的粪便微生物群移植到老年小鼠体内可改善衰老相关的免疫和神经认知障碍。
a,外周免疫细胞 减轻衰老相关免疫改变 Ly6Chi单核细胞、CD103+树突状细胞、CD8+细胞，高→低
b,中枢免疫细胞 缩小了小胶质细胞胞体大小 衰老小鼠、yFMT组衰老小鼠
c,海马体代谢产物 恢复了衰老过程中35种海马体代谢产物的水平变化 视黄醇、γ-氨基丁酸
d,行为学 改善了年龄相关的认知障碍
粪便微生物群移植、年轻供体、接受年轻供体粪菌的年老小鼠（yFMT）
a, 衰老过程中，肠系膜淋巴结中Ly6Chi单核细胞上活化标志物CD11b的表达会减少，年轻供体粪菌移植可逆转这一进程，另外年轻供体粪菌移植还能够减少肠系膜淋巴结中早期活化CD8+T细胞和CD103+树突状细胞数量的增加。b,c, 年轻供体粪菌移植可逆转与年龄相关的小胶质细胞胞体扩大（b），同时恢复了海马体代谢物的改变（c）。d,年轻供体粪菌移植可改善年龄相关的认知障碍
a, 衰老过程中，肠系膜淋巴结中Ly6Chi单核细胞上活化标志物CD11b的表达会减少，年轻供体粪菌移植可逆转这一进程，另外年轻供体粪菌移植还能够减少肠系膜淋巴结中早期活化CD8+T细胞和CD103+树突状细胞数量的增加。b,c, 年轻供体粪菌移植可逆转与年龄相关的小胶质细胞胞体扩大（b），同时恢复了海马体代谢物的改变（c）。d,年轻供体粪菌移植可改善年龄相关的认知障碍。
Boehme等人发现，老龄小鼠肠系膜淋巴结（MLN）内的先天和适应性免疫对yFMT调控特别敏感。例如，yFMT可逆转衰老引起的早期活化CD8+T细胞和CD103+树突状细胞的增加以及Ly6Chi单核细胞上活化标志物CD11b的表达减少（图1a）。但yFMT无法逆转衰老过程中包括IL-5和IFN-γ在内的细胞因子水平的降低。这些实验结果表明，yFMT至老年宿主体内可选择性地调节外周免疫，更确切地说，是靠近肠道的免疫组织，进而恢复外周免疫的部分功能。我们仍需进一步明确yFMT是否能调节其他免疫中心，如胸腺、骨髓和脾脏等。
海马体是与情感、学习和记忆相关的关键大脑区域，同时又特别容易受到衰老的影响。衰老进程中海马体的形态和功能变化可能导致年龄相关的认知能力下降（例如，氧化应激和神经炎症）以及神经发生和突触可塑性的降低。小胶质细胞是栖驻在大脑内的巨噬细胞，也是介导神经炎症、维护中枢稳态的主要细胞类型。过去十年中，研究发现小胶质细胞在中枢神经系统发育、稳态维持和功能发挥中扮演了重要角色。其功能的失调与正常老化和神经退行性疾病中的认知能力下降密切相关。既往的研究曾将肠道微生物群与小胶质细胞的形态和功能联系在一起Boehme等人则进一步证实yFMT可以逆转年龄相关的小胶质细胞体胞体扩大（图1b）。此外，海马体转录组分析显示，6个小胶质细胞感知组基因的表达会因衰老发生改变，而这一进程可以被yFMT逆转，这6个基因分别是Trem2, Dap12, C1qb, Gpr84, Fcgr2b和Tlr13。这些分子中有许多与神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）小鼠模型中的认知能力下降有关。髓样细胞触发受体2（TREM2）-免疫受体DAP12复合物的功能缺陷在一些人类疾病的发病机制中起着核心作用，其中就包括阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病。GPR84特别耐人寻味，因为二十年来它一直是一个孤儿受体，其功能仍在争论之中，但其参与炎症和巨噬细胞吞噬似乎已得到证实。研究表明，小胶质细胞在哺乳动物大脑的不同区域表现出精微的表型异质性，其对衰老的敏感性亦具有选择性。因此，下一步需要弄清楚哪些神经回路（例如，皮质、小脑、海马和基底神经节网络）对yFMT调节更敏感，以及它们与认知能力下降之间的具体关系。
Boehme等人的研究还分析了yFMT对老年海马代谢组的影响。研究人员发现，yFMT可纠正年老海马体35种代谢产物的紊乱水平。这些代谢物集中在6条代谢途径中，主要与氨基酸代谢和氨基酸转移核糖核酸的生物合成有关，这些代谢通路对正常的大脑功能至关重要。yFMT可恢复的代谢产物之一是精氨酸，它与一氧化氮途径和神经退行性有关。此外，研究人员还发现，γ-氨基丁酸（GABA）、N-糖醛酸和维生素A（视黄醇）的水平失调同样可被yFMT恢复（图1c）。饮食中补充维生素A可以挽救高糖高脂饮食引起的肠道微生物群组成的改变和认知记忆障碍，因此维生素A的缺乏是yFMT在老年受体中发挥有益效果的重要中间环节。但这些发现也提出了许多新的问题：对yFMT敏感的35种代谢物是在大脑内合成的还是从肠道转移到大脑的？单独或联合补充这些代谢产物能否逆转衰老的海马体的形态和功能改变？这些问题的答案具有相当的临床意义，毕竟当前仍有许多障碍限制了FMT作为长期的治疗手段。
行为学层面上，Boehme等人使用了包括用于检测海马体依赖性长期空间记忆的莫里斯水迷宫（MWM）任务在内的测试组套探究yFMT是否能改善年龄相关的认知障碍。有趣的是，接受yFMT的老年小鼠的衰老相关长期空间记忆障碍得到了显著改善（图1d）。但这种改善似乎与神经发生的变化无关，因为yFMT并未能改善老年小鼠新生海马体神经元的存活率下降问题。海马体中的GABA水平和其他代谢物与MWM试验中小鼠到达平台的平均距离呈正相关。因此，yFMT诱导的海马代谢物产物水平变化可能有助于改善认知能力，但这仍需在未来的研究中进一步验证。结果差异最显著的测试之一是高家十字迷宫（EPM），主要检测焦虑样行为。尽管研究人员并未发现年龄对焦虑样行为本身的影响，但yFMT极大地延长了老年小鼠在开臂迷宫中的时间。这些观察结果可能具有重要的临床意义，因为焦虑症在老年人中非常普遍，且与生活质量下降和认知障碍关系密切。
Boehme等人的研究结果令人振奋，来自年轻供体的粪菌移植或能成为衰老相关认知能力下降和焦虑障碍的长期治疗手段，一旦证实可以迅速展开临床试验。在治疗复发性艰难梭菌感染的临床实践中，异体FMT（将健康供体的粪便移植到受体患者体内）是非常成功且具有成本效益的治疗手段。但它存在关键问题在于操作的长期安全性以及潜在的致命感染。因此，自体FMT疗法（即在健康时将粪便标本储存于粪菌库以便后续需要重新恢复肠道微生物组平衡时使用）被认为是更为理想的方法，特别是对于老年人等高风险人群。结合炎症性衰老和认知衰退之间的联系，当下的重要任务之一是设计实施高通量功能检测（例如，使用体外人类小胶质细胞模型）评估粪便样本的抗炎潜力，作为老年人群FMT干预的筛选过程的一部分，或用于测试FMT识别出的的益生菌和后生元。
Boehme等人还通过比较确定了20个yFMT之后在老年小鼠中肠道内变化最明显的细菌属。某些菌属，如肠球菌，在老年小鼠肠道内明显减少，但yFMT后会逐步恢复接近至年轻小鼠的状态。有的肠球菌已经被用作益生菌改善动物健康。因此未来的研究应当进行更深入的分析，例如使用鸟枪宏基因组测序，确定yFMT老年宿主肠道微生物生态系统中具体调控的菌属。另外，特定的细菌组合能否让衰老的大脑“重返青春”同样值得探讨。新的证据表明，肠道微生物群衍生物是能够对微生物群-肠道-大脑轴施以调控，于是新的问题来了，这些细菌分子，如肽聚糖，是否足以对老年个体的免疫系统和中枢神经系统进行调节。我们需要确定如果对年轻供体的粪便进行加热处理后是否还能获得类似的结果。
Boehme等人的研究并未探讨性别特异性因素在yFMT对大脑的调控作用中是否具有潜在影响。动物学研究发现肠道微生物群对大脑的许多影响具有性别特异性，但具体机制尚不明确。最近的一项大型队列研究表明，老年妇女在整体认知和执行功能方面比男性衰退得更快，但在记忆方面却没有类似变化。因此，除了海马体相关功能外，在动物模型中探索yFMT对老年男性与女性个体的执行功能的潜在有益影响十分必要。
综上所述，Boehme等人的研究结果显示，将年轻小鼠的粪便菌群移植到老年受体内可恢复认知行为障碍，在一定程度上逆转外周和大脑免疫系统的部分变化。
© Nature
Nat Aging | doi：10.1038/s43587-021-00100-z
3、使用：粪便移植的前世今生
其实，人类利用人新鲜粪便或者发酵的粪水中的物质治病，至少已经有近 2000 年的历史了。而且，最早将粪便用于治疗的是中国的中药 “黄龙汤”。
东晋时期（公元 300-400 年）的葛洪，在其所著《肘后备急方》中，记载了当时用粪清治疗食物中毒和严重腹泻，“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”，还记载了用动物粪便治疗疾病，如 “驴矢，绞取汁五六合，及热顿服，立定”。
16 世纪，中国明代李时珍在《本草纲目》中也记载了口服粪水治疗严重腹泻、发热、呕吐和便秘等疾病。
而 1958 年美国医生用粪水挽救感染垂死的患者，是英文文献记载最早的案例。
当然，由于无法从科学角度清楚地揭示它的治疗原理，这一疗法并没引起人们的重视。
而近 10 年来，随着高通量基因测序技术的出现，科学家拥有了研究肠道菌群的得力 “武器”，科学家也逐渐发现，与你我时刻共生、总重量高达 1.5 千克的肠道菌群，原来在人体健康中发挥着巨大作用，与肥胖、代谢、精神疾病甚至癌症都有着隐秘而密切的联系。
一时间，《自然》《科学》《细胞》等顶级学术刊物上不断发表有关肠道菌群与疾病健康关系的论文，甚至是不是登上杂志封面。与 “人类基因组计划” 齐名的 “人类微生物组计划” 也被提出，各项验证移植肠道菌群治疗各种疾病的临床试验也纷纷开展，一些以肠道微生物制药为核心业务的生物技术公司也竞相成立。
图 | 不同颜色（口味）的便便胶囊（来源：http://dionisopunk.com）
当然，基于此的临床疗法，并不一定真的都是要去患者移植健康人群的粪便（更不至于通过喝黄龙汤这样的简单粗暴形式），而是可以通过 “便便胶囊” 这样的形式，实现菌群移植，甚至可以通过酸奶、益生菌食品等形式，实现治疗或保健的目的。
目前，超过100个临床试验在研究粪便移植对抑郁症、癫痫、癌症、自闭症、新冠、糖尿病、帕金森症的影响。
屎是如此有用，收集它们就成了头等大事。
OpenBiome是全球第一家专门收集大便的非营利机构，它创立于2012年，向全社会征求大便捐赠者，每捐一次可以得到40美元（真拉屎都赚钱）。
捐赠者们可以OpenBiome华丽的厕所里现场捐赠，也可以自己在家捐赠。他们把粪便样品放到塑料过滤袋中，用冷冻保护剂和甘油溶液与它混合，然后用干冰包装，交给公司。
最终，粪便会成为一种顺滑的棕色液体，放在零下80度的冷藏室中冷冻。
每当有患者要用，OpenBiome就把它们寄出去，截至2017年，它向8个国家提供了2万多次粪便移植。
最大的问题，是筛选捐赠者太难太贵，也太耗时。
不是所有人的大便都能捐，他们要的是完美的大便。捐赠者必须提前三个月不服用抗生素，做一系列血检、粪检，在生活方式、饮食习惯、病史，甚至出生方式都符合标准后，才能捐成功。
（注：顺产的人在通过母亲阴道时获得第一种肠道细菌，因此他们的微生物多样性比刨腹产的高，也更受公司欢迎）
同时，捐赠者的肠道微生物要尽力接近患者，差异太大会有不良反应，到最后，捐赠成功率只有区区2.8%！
费了那么大劲也拿不到几块屎，确实很挫败。
不过，想要治疗人们的病，还有一个解决办法……就是建立大便银行，让人们自己存，自己用。
新加坡的肠胃病学家David Ong创立了东南亚的第一家粪便移植库，Amili。过去三年，Amili收集了1000多个粪便样本，也遇到筛选人太慢太贵的问题。
今年6月，David Ong建了一家单独的粪便银行，欢迎人们在年轻和健康的时候保存自己的“肠道微生物群的完美样本”，等到身体不佳时，把它移植回体内。
“这就类似于储存卵子和干细胞。”David Ong说，“它也消除了一些讨人厌的地方，因为你用的是自己的大便，而不是别人的。”
他把人们存的大便放在一家保存脐带血的公司的冷冻室里，每个粪便样本至少放10年，价格是5500美元。
虽然价格挺贵，但考虑为未来的用处，它是一笔不错的保险。
“确实不是每个人都愿意支付费用，但同样，也不是所有父母都愿意给新生儿支付脐带血的保存费。这主要看人们的资金和想法。”
David Ong不是唯一对大便银行感兴趣的人。上周，哈佛医学院和布莱根妇女医院的研究员在《分子医学趋势》上发表论文，说存放私人大便的银行才是最好的解决办法。
他们认为移植他人的粪便有风险，一方面，是患者在移植后会出现暂时性的不良反应，另一方面，是捐赠者可能把潜在疾病传播给患者，造成医学伦理问题。
如果把捐赠者改成自己，这些问题都不会发生。
哈佛大学的医学教授Scott Weiss说：“说实话，我们也不知道为什么会这样，但数据显示，用自己的大便就是比陌生人捐赠的大便更好、更安全。”
“自己保存的大便有可能治疗自身免疫性疾病，比如哮喘、多发性硬化症、炎症性肠病、糖尿病、肥胖症、心脏病，还能减缓衰老。”
哈佛大学的生物学家Yang-Yu Liu说，自存大便就像现在自存脐带血，而且潜力更大。
“大便能在更多地方使用，我们预测使用它的机会会远高于脐带血。”
4、适用于哪些疾病？
肠道菌群紊乱：便秘、腹泻、腹胀、排便恶臭、肠易激综合症、食物不耐受（如乳糖不耐等）。
肠道疾病：难治性溃疡性结肠炎、克罗恩病、难治性肠道过敏、难治性便秘、结直肠癌、IBS。
肝脏疾病：肝性脑病、梗阻性黄疸、非酒精性脂肪性肝病、乙型病毒性肝炎等。
代谢性疾病：肥胖、2型糖尿病、血脂代谢异常等。
神经系统疾病：小儿自闭症、阿尔茨海默症、抑郁症、癫痫、帕金森病、神经系统发育异常、多发性硬化症等。
危重病学方面：多重耐药菌感染、抗生素相关性腹泻、感染性休克、多器官功能障碍综合征等。
肿瘤患者方面：化疗后骨髓抑制合并急慢性C. difficile 感染、正在使用PD-1、PD-L1、CTLA-4免疫抑制剂肿瘤患者。
5、如需推荐菌群检测、菌群分析定制、菌群移植、菌群储存机构，付费门槛100元咨询主编微信：zhongzhiku
人体肠道内寄生着大约10万亿个细菌，长期不良生活方式会打破肠道菌群平衡，滋生大量有害菌，影响寿命、体重、消化、免疫力等，诱发如糖尿病、肥胖、 脂肪肝、高血压、失眠、便秘等。调节肠道菌群能够延长寿命、治疗疾病如糖尿病、干预体重等！
参考文献 ：
Nature Aging | Rochellys Diaz Heijtz et al. Young microbiota rejuvenates the aging brain. Nature Aging， 2021， doi：10.1038/s43587-021-00100-z.
Nature | Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians
Nature Aging | Marcus Boehme et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nature Aging， 2021， doi：10.1038/s43587-021-00093-9.